新生儿肺动脉高压治疗有哪些关键难点与最新突破？

新生儿持续性肺动脉高压

需要理解一个核心概念：新生儿持续性肺动脉高压。

• 什么是PPHN？ 在胎儿时期，胎儿的肺是“关闭”的，血液不通过肺部进行气体交换，而是通过动脉导管和卵圆孔直接进入体循环，出生后，随着第一次呼吸的建立，肺泡张开，肺血管阻力急剧下降，血液开始大量流向肺部进行氧合，动脉导管和卵圆孔功能性关闭。
• PPHN的发生： 在某些新生儿中，这种“转换”过程失败，导致肺血管阻力持续增高，甚至高于体循环，这就意味着，从右心室泵出的血液无法顺利进入肺部，而是通过未关闭的动脉导管（右向左分流）和/或卵圆孔（左向右分流），直接进入体循环，结果是，尽管新生儿吸入了高浓度氧气，但流经肺部的血液量少，血液无法有效氧合，导致严重的低氧血症，临床上表现为严重低氧、呼吸窘迫、全身青紫，且对高浓度氧疗反应不佳。

治疗目标

新生儿PPHN治疗的最终目标是：降低肺血管阻力，增加肺血流量，改善氧合，同时维持全身血压和重要器官的灌注，最终让胎儿循环模式成功过渡到新生儿循环模式。

治疗是多方面的,包括基础支持治疗、特异性药物治疗和挽救性治疗。

基础支持治疗

这是所有治疗的基础,目的是为特异性药物发挥作用创造最佳条件，并减轻心脏和肺的负担。

1. 呼吸支持：

   
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   • 氧疗： 目标是维持正常的氧饱和度（通常在90-95%），而不是追求过高的PaO2，过高的氧分压反而可能导致肺血管收缩。
   • 机械通气： 是最常见的支持方式，医生会使用特定的通气策略来避免肺损伤，如允许性高碳酸血症（允许血液中二氧化碳水平轻度升高，因为二氧化碳有扩张肺血管的作用）和肺泡复张策略。
   • 高频振荡通气： 对于常规通气效果不佳的患儿，HFOV能提供更均匀的肺通气，减少气压伤，有时效果更好。
   • 一氧化氮吸入治疗： 这是目前最特异性的肺血管扩张剂，将在特异性药物中详述。
   • 体外膜肺氧合： 这是最后的“救命稻草”，即“人工肺”。

2. 循环支持：

   • 维持血压： 使用升压药（如多巴胺、多巴酚丁胺）来维持足够的体循环压力，保证大脑、肾脏等重要器官的灌注，血压过低会加重右向左分流。
   • 纠正酸中毒和电解质紊乱： 严重的酸中毒会加重肺血管收缩，需要通过改善通气或使用碳酸氢钠来纠正。
   • 镇静和镇痛： 减少患儿的应激和躁动，因为应激状态会使肺血管进一步收缩，常用药物包括芬太尼、咪达唑仑等。
   • 维持正常体温和血糖。

3. 病因治疗：

   • 积极寻找并治疗导致PPHN的原发病,如胎粪吸入综合征、肺炎、败血症、肺发育不良（如膈疝）、红细胞增多症等，治疗原发病是改善预后的关键。

特异性药物治疗

当基础治疗不足以改善氧合时,就需要使用药物来直接扩张肺动脉。

1. 吸入性一氧化氮

   
   （图片来源网络，侵删）
   • 作用机制： iNO是一种选择性肺血管扩张剂，它作用于肺血管平滑细胞，扩张肺动脉，而对体循环血管几乎没有影响，它能在不降低血压的情况下，改善肺部的血流和氧合。
   • 使用指征： 对高浓度氧疗和基础治疗反应不佳的严重PPHN患儿。
   • 使用方法： 通过呼吸机直接吸入，起始浓度通常为20 ppm（百万分之二十）。
   • 监测与撤药： 需要严密监测氧合指数，如果治疗有效，氧合指数会下降，撤药过程必须缓慢，通常先减至5 ppm，观察4-6小时，如果氧合稳定，再停用，突然停药可能导致“反跳性肺动脉高压”。
   • 副作用： 主要副作用是高铁血红蛋白血症（影响血液携氧能力）和肾毒性，需要定期监测。

2. 血管扩张剂（静脉途径） 当iNO不可用或效果不佳时，会考虑使用静脉血管扩张剂，但这类药物没有选择性，在扩张肺血管的同时也会扩张体循环血管，可能导致低血压，因此需要非常谨慎地使用，并常常与升压药联用。

   • 前列环素类药物：

     • 依前列醇： 起效快，半衰期短，需要持续静脉泵入。
     • 伊洛前列素： 作用时间稍长，也可雾化吸入。
     • 曲前列环素： 作用时间更长，可以皮下或静脉给药。

   • 磷酸二酯酶-5抑制剂：

     • 西地那非： 通过增加cGMP（一种能舒张血管的信使分子）的水平来扩张肺血管，是目前最常用的静脉/口服肺血管扩张剂之一，通常从静脉开始，病情稳定后改为口服（万艾可）序贯治疗。
     • 米力农： 也是一种PDE-3抑制剂，兼有强心和扩血管作用。

   • 内皮素受体拮抗剂：

     • 波生坦： 口服药物，通过阻断内皮素（一种强烈的血管收缩物质）来发挥作用，通常用于病情稳定后的长期治疗或预防复发。

   • α-受体阻滞剂：

     • 酚妥拉明： 一种非选择性α受体阻滞剂，能扩张肺动脉和体动脉，常用于伴有左心衰的患儿。

挽救性治疗

当上述所有治疗都无效,患儿生命垂危时，会考虑使用ECMO。

• 体外膜肺氧合： 它将患儿的血液引出体外，通过一个“人工肺”（膜肺）进行氧合和排出二氧化碳，然后再输回体内，这相当于暂时替代了患儿自身的心肺功能，让严重病变的肺和心脏得到充分的休息。
• 类型：
  • VV-ECMO（静脉-静脉ECMO）： 只支持肺功能，心脏仍在工作，是PPHN患儿最常用的类型。
  • VA-ECMO（静脉-动脉ECMO）： 同时支持心肺功能，用于合并心功能衰竭的患儿。
• 风险： ECMO是一种创伤性极大的技术，有出血、感染、血栓、神经系统损伤等严重并发症，需要在有丰富经验的大型医疗中心进行。

治疗期间的监测

治疗PPHN是一个动态调整的过程,需要持续、严密的监测：

• 生命体征： 心率、血压、呼吸频率、体温。
• 血氧饱和度： 经皮监测。
• 血气分析： 监测氧分压、二氧化碳分压和pH值，指导呼吸机参数调整。
• 心脏超声： 评估肺动脉压力、心脏功能、分流方向和大小，是诊断和评估治疗效果的金标准。
• 药物浓度和副作用监测： 如监测iNO治疗中的高铁血红蛋白水平。

预后与后遗症

PPHN的预后在过去几十年里已有显著改善,但仍然是新生儿重症监护中最具挑战性的疾病之一。

• 死亡率： 在高水平医疗中心，死亡率已降至10%-20%。
• 后遗症： 部分存活患儿可能出现神经系统后遗症（如脑瘫、发育迟缓）、慢性肺疾病、听力或视力障碍等，早期诊断和积极治疗是改善预后的关键。

新生儿肺动脉高压的治疗是一个综合性的、多学科协作的“系统工程”，从最基础的生命支持，到高精尖的iNO和ECMO，每一步都需要医生根据患儿的具体情况精准决策，对于家长来说，最关键的是信任专业医疗团队，与医生保持充分沟通，并做好长期随访和康复的准备。

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